Doença » COMPLEXO DA ESCLEROSE TUBEROSA

Neurologia / Neuropediatria

O que é Complexo da Esclerose Tuberosa?

A esclerose tuberosa, também conhecida por complexo esclerose tuberosa (TSC), síndrome de Bourneville-Pringle ou epilóia, é definida como uma doença rara, de caráter genético, de padrão autossômico dominante, multi-sistêmica e que resulta no aparecimento de tumorações benignas habitualmente no cérebro, rins, coração, pulmões, olhos e pele.

Clinicamente, a TSC exibe um padrão de herança autossômica dominante, com uma alta taxa de mutação espontânea. Dois diferentes locus genéticos responsáveis pela TSC foram identificados: um no banda 9q34 (também conhecido como TSC1) e outro na banda 16p13 (TSC2).

O gene TSC1 codifica a proteina hamartina e o TSC2 codifica a tuberina. Mutações nesses genes impedem que a célula produza hamartina e/ou tuberina funcionais. A perda dessas proteinas permite que a célula cresça e se divida incontrolavelmente, de forma que pode se desenvolver tumores benignos em diferentes tecidos e órgãos.

Critérios gerais para Cobertura Obrigatória pela ANS

1
Cobertura obrigatória quando for solicitado por um geneticista clínico, puder ser realizado em território nacional e for preenchido pelo menos um dos seguintes critérios
- a. na assistência / tratamento / aconselhamento das condições genéticas contempladas nos subitens desta Diretriz de Utilização, quando seguidos os parâmetros definidos em cada subitem para as patologias ou síndromes listadas.
- b. para as patologias ou síndromes listadas a seguir a cobertura de análise molecular de DNA não é obrigatória: ostecondromas hereditários múltiplos (exostoses hereditárias múltiplas); Neurofibromatose 1; e Fenilcetonúria.
- c. na assistência / tratamento / aconselhamento das condições genéticas não contempladas nas Diretrizes dos itens a e b, quando o paciente apresentar sinais clínicos indicativos da doença atual ou história familiar e, permanecerem dúvidas acerca do diagnóstico definitivo após a anamnese, o exame físico, a análise de heredograma e exames diagnósticos convencionais.

OBS relativa apenas ao item c: Os exames realizados por técnicas de pesquisas em painel, tais Comparativa), como MLPA PCR Multiplex, (Multiplex CGH-Array (Hibridização Genômica Ligation-dependent Probe Amplification), Sequenciamento de Nova Geração (NGS), Sequenciamento completo de todos os éxons do Genoma Humano (Exoma) e Sequenciamento do Genoma (Genoma), screening de risco pessoal ou de planejamento familiar em paciente assintomático quando desvinculado de história familiar, não estão contemplados no item “c”.

OBS geral 1: Nas diretrizes de utilização abaixo são considerados:

Grau de parentesco	Denominação
parentes de primeiro grau	mãe, pai, filha, filho, irmã, irmão.
parentes de segundo grau	avó, avô, neta, neto, tia, tio, sobrinha, sobrinho, meia-irmã, meio-irmão.
parentes de terceiro grau	bisavó, bisavô, tia-avó, tio-avô, prima de primeiro grau, primo de primeiro grau, bisneta, bisneto, sobrinhaneta, sobrinhoneto.

OBS geral 2: Para as diretrizes de utilização em que o método escalonado contemple a técnica CGH-Array (Hibridização Genômica Comparativa), a resolução mínima obrigatória é a densidade de 180k. No caso de plataformas que utilizem apenas SNP- array (Polimorfismo de um único nucleotídeo), a resolução mínima obrigatória é a densidade de 750k.

OBS geral 3: O sequenciamento por NGS ou Sanger dos exons dos genes associados a cada síndrome deve ser realizado na região codificadora do gene ese estender também às regiões intrônicas adjacentes aos exons (pelo menosseis, idealmente dez nucleotídeos imediatamente adjacentes às extremidades 5' e 3' dos exons).

OBS geral 4: O material inicial a ser utilizado para o sequenciamento é o DNA.

Critérios Específicos para Cobertura Obrigatória pela ANS

1
Cobertura obrigatória para pacientes de ambos os sexos que apresentem Esclerose Tuberosa Possível e preencham um critério do Grupo I ou pelo menos dois critérios do Grupo II*:
- * Para pacientes que apresentem Esclerose Tuberosa Definitiva e que preencham dois critérios do Grupo I ou um critério do Grupo I e dois critérios do Grupo II, a cobertura do diagnóstico molecular não é obrigatória.
- Grupo I (Sinais maiores):
  - a. Angiofibromas (três ou mais) ou placas fibróticas cefálicas (face ou couro cabeludo);
  - b. Fibromas ungueais (dois ou mais);
  - c. Manchas hipomelanóticas (três ou mais; ≥ 5 mm de diâmetro);
  - d. Nevo de tecido conjuntivo (Shagreen patch );
  - e. Múltiplos hamartomas nodulares de retina;
  - f. Displasia cortical, incluindo tuberosidades e linhas de migração radial na substância branca cerebral;
  - g. Nódulo subependimário;
  - h. Astrocitoma subependimário de células gigantes;
  - i. Rabdomioma cardíaco;
  - j. Linfangiomiomatose;
  - k. Angiomiolipoma renal.
- Grupo II (Sinais menores):
  - a. Múltiplas fossetas espalhadas no esmalte dentário(três ou mais);
  - b. Fibromas intraorais (2 ou mais);
  - c. Hamartoma não renal;
  - d. Mancha acrômica na retina;
  - e. Lesões de pele em "confete";
  - f. Cistos renais múltiplos;
- OBS: Quando Linfangiomiomatose e angiomiolipomas renais forem concomitantes eles serão considerados sinal clínico único.
2
Cobertura obrigatória para o aconselhamento genético e teste da mutação familiar de indivíduos de ambos os sexos com parentes de 1º, 2º ou 3º graus com diagnóstico molecular confirmado.

Critérios retirados das DIRETRIZES DE UTILIZAÇÃO PARA COBERTURA DE PROCEDIMENTOS NA SAÚDE SUPLEMENTAR
publicada pela Agência Nacional de Saúde (ANS) - Ano 2018.

Método de análise utilizado de forma escalonada

Nos casos em que a mutação genética já tenha sido identificada na família, realizar apenas a pesquisa da mutação específica.
Realizar Sequenciamento de Nova Geração de toda região codificante dos genes TSC1 e TSC2.
Quando não for possível realizar o Sequenciamento de Nova Geração, realizar o Sequenciamento por Sanger do gene TSC2. Se não for diagnosticada mutação patogênica através do Sequenciamento do gene TSC2, realizar o Sequenciamento por Sanger gene TSC1.
Nos casos em que o diagnóstico não for estabelecido através dos itens acima, realizar MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) para o gene TSC2.
Nos casos em que o diagnóstico não for estabelecido através do item anterior, realizar MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) para o gene TSC1.

Exames relacionados

Código		Descrição	Método	Prazo	Detalhes
707833	Cobertura ANS Cobertura Obrigatória ANS por Planos de Saúde	SEQUENCIAMENTO DO GENE TSC2 COM CNV	Sequenciamento de Segunda Geração (NGS) por Captura e CNV	28 dias corridos	ver mais
707835	Cobertura ANS Cobertura Obrigatória ANS por Planos de Saúde	SEQUENCIAMENTO DO GENE TSC1 COM CNV	Sequenciamento de Segunda Geração (NGS) por Captura e CNV	28 dias corridos	ver mais
707836	Cobertura ANS Cobertura Obrigatória ANS por Planos de Saúde	PAINEL NGS PARA ESCLEROSE TUBEROSA COM CNV	Sequenciamento de Segunda Geração (NGS) por Captura e CNV	28 dias corridos	ver mais
709930	Cobertura ANS Cobertura Obrigatória ANS por Planos de Saúde	MUTAÇÃO FAMILIAR NO GENE TSC1	NGS- Sequenciamento de Segunda Geração por Nextera ou sequenciamento bidirecional por Sanger	15 dias corridos	ver mais
710300	Cobertura ANS Cobertura Obrigatória ANS por Planos de Saúde	NÚMERO DE CÓPIAS DO GENE TSC1 POR MLPA	MLPA/qPCR	40 dias corridos	ver mais
710301	Cobertura ANS Cobertura Obrigatória ANS por Planos de Saúde	NÚMERO DE CÓPIAS DO GENE TSC2 POR MLPA	MLPA/qPCR	40 dias corridos	ver mais
710336	Cobertura ANS Cobertura Obrigatória ANS por Planos de Saúde	MUTAÇÃO FAMILIAR NO GENE TSC2	NGS- Sequenciamento de Segunda Geração por Nextera ou sequenciamento bidirecional por Sanger	15 dias corridos	ver mais
710360		NÚMERO DE CÓPIAS TSC1 E TSC2 POR MLPA	MLPA/qPCR	40 dias corridos	ver mais

Referências

1. Northrup H, Koenig MK, Au KS. Tuberous Sclerosis Complex. 1999 Jul 13 [Updated 2011 Nov 23]. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993- 2015. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1220/
2. Gene Review GeneReviews® - NCBI Bookshelf http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1220/
3. HADDAD, Luciana A.; ROSEMBERG, Sérgio. Call for awareness of the updated diagnostic criteria and clinical management for patients with tuberous sclerosis complex. Rev. Assoc. Med. Bras., São Paulo , v. 60, n. 2, p. 94-96, 2014 . Available from http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext=S0104- 42302014000200094=en=iso. access on 13 Oct. 2015. http://dx.doi.org/10.1590/1806-9282.60.02.002.

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